実用化して欲しい！

インフルエンザの次世代経鼻ワクチンを開発中 

naturejapanjobs2015年2月26日

国立感染症研究所感染病理部
長谷川秀樹部長

「わざわざインフルエンザワクチンを接種したのに、インフルエンザにかかってしまった」という声を聞いたことはないだろうか。風疹や麻疹に代表され るように、ワクチンを打てば、ほとんどの人が一生その感染症にかからないと思われがちだが、インフルエンザに関してはそうはいかない。現在のインフルエン ザワクチンはインフルエンザにかからないためのものではなく、重症化させないことが目的とされている。これは、インフルエンザウイルスは種類が多く、変異 が激しいため、また急性の感染症でそれにワクチンが対応できないからだ。インフルエンザワクチンの候補株は1年前の予測に基づいて決められており、予測が はずれたときやウイルスが大きく変異した場合には効果が落ちることもある。もちろん流行株を予測できない新型インフルエンザは現状のワクチンで感染を予防 できない。
国立感染症研究所感染病理部の長谷川秀樹部長は、“インフルエンザにかからない”“インフルエンザウイルスの変異にも対応できる（交叉防御能のあ る）”“新型インフルエンザにも使える”“副反応の少ない”次世代ワクチンの研究の第一人者で、健康な人に参加してもらう臨床研究で成果を上げている。

粘膜表面での抗体応答：
インフルエンザウイルスには主に粘膜上の分泌型IgA抗体が対抗する。拡大する

長谷川部長が研究しているのは鼻の粘膜に噴霧する経鼻ワクチン。現在、日本ではインフルエンザワクチンは注射しか承認されておらず、米国で2003 年に承認された経鼻ワクチンはインフルエンザウイルスを弱毒化した生ワクチンで、発熱などの副反応があり、2歳から49歳にしか使えない。
では、なぜ経鼻ワクチンなのか。一つの理由はもともとインフルエンザウイルスがせきやくしゃみなどの飛沫を通じ、鼻や口、喉といった上気道から感染 するからだ。このような経路から自然感染した場合には、主に粘膜で分泌型IgA抗体が分泌され、血液中でIgG抗体が増えて、ウイルスやウイルスに乗っ取 られた細胞に対応する（図上）。この自然感染の免疫応答は、不活化ワクチンの皮下注射よりも抗体産生能や交叉防御能が高く、それが粘膜の分泌型IgA抗体 の有無によることが1960年代からの研究で知られている。「経鼻ワクチンは自然感染と同様に全身の粘膜に分泌型IgA抗体を誘導し、交叉防御効果も高め ます。また、何よりも痛くないのがメリットです」（長谷川部長）。
ただし、注射用のワクチンを鼻に直接噴霧しても免疫を誘導する力が弱いため、免疫誘導する粘膜ワクチンアジュバント（補助剤）が必要になる。かつて コレラと大腸菌の毒素が粘膜ワクチンアジュバントとして使われたが、この経鼻ワクチンの治験で顔面神経麻痺の副反応が表れ、細菌毒素由来の粘膜ワクチンア ジュバントは使われなくなった。長谷川部長らは、2000年代半ばにToll様受容体（Toll like receptor）のリガンドとなる合成2本鎖RNAに可能性を見出した。「インフルエンザウイルスのようなRNAウイルスは増殖時にRNAからRNAを 作るのに2本鎖RNAを作ります。ヒトの体内には2本鎖RNAは存在せず、2本鎖RNAを認識するToll様受容体が刺激されると自然免疫が誘導されま す。つまり、RNAウイルスの2本鎖RNA自体にアジュバント作用があるわけです。そこで必要に応じて合成2本鎖RNAを経鼻ワクチンに付加して免疫を誘 導することにしました」（長谷川部長）。

50名のボランティアによる臨床研究の結果：
3週間あけて2回の経鼻ワクチンの噴霧により、42日後には血中抗体価が4.25倍、陽転率が43.5％以上、抗体保有率が76.1％となり、ヨーロッパでのワクチン承認の基準を突破した。さらに注射では誘導されない鼻腔洗浄液中の抗体が誘導された。拡大する

そして、マウスやカニクイザルの実験で、季節性インフルエンザや新型インフルエンザのさまざまなウイルス株を用いて、経鼻ワクチンが上気道での感染 そのものを防ぐこと、肺にウイルスが入っても肺炎を起こさないこと、変異ウイルスに対する交叉防御能を持つことを確認し、2010年から健康なボランティ アに参加してもらう臨床研究を始めた。
2012年に終わった季節性インフルエンザウイルスH3N2の全粒子不活化ワクチン（アジュバントなし）の研究では、50名のボランティアに3週間 あけて2回の経鼻ワクチンを噴霧したところ、42日後には血中抗体価が4倍以上に上がった（図下）。「ヨーロッパでのワクチンの承認基準は血中抗体価の平 均が2.5倍以上、陽転率が40％以上、抗体保有率が70％以上で、これをすべてクリアし、さらに鼻腔洗浄液（鼻を生理食塩水で洗った液）中での抗体価も 3倍以上になりました。また、交叉防御能も上がっていることが確認できました」。
続いて、これまでに感染経験がない＝免疫記憶がないH5N1高病原性鳥インフルエンザウイルスの全粒子不活化ワクチンを作製して、63名のボラン ティアに同様の間隔で2回噴霧する臨床研究を行った。ところが、血中抗体価も陽転率も抗体保有率も上記の研究のようには上がらなかった。「がっかりしまし たが、この試験で抗体を産生する形質細胞の血中での数が全員で増えていたので、何らかの刺激に応答していることがわかりました。そこで、H5N1ワクチン にはアジュバントを付加し、接種スケジュールも変えて8か月後にもう1回接種しました。すると血中抗体価も陽転率も抗体保有率も大幅に上がりました」。
上記の結果から、長谷川部長は、まずは季節性インフルエンザの経鼻ワクチンの開発を進めたいと考えている。「H5N1新型インフルエンザウイルスに 関しては3回接種とその期間がネックで、アジュバントもさらに工夫が必要です。ニーズの高い季節性インフルエンザワクチンを製薬企業とともに実用化する準 備を始めています」。
このように作製した経鼻ワクチンの研究開発を進める一方で、長谷川部長らはIgA抗体の構造や大きさ、量とウイルスを中和する能力や交叉防御能の関 係も調べている。IgA抗体は血中では単量体で、粘膜では2量体あるいは多量体が多いことはすでに知られているが、「鼻腔洗浄液中でIgA抗体の2量体や 多量体がどのくらいの割合になっているのか、データが出つつあります」。また、インフルエンザウイルス株に反応しやすいIgA抗体の形や大きさ、ウイルス との結合部の詳細な構造も解析中だ。近々発表されるであろう、この成果が免疫学やワクチンの作製に大きな影響を与えることが期待される。

小島あゆみ
サイエンスライター